Fosfor (Phosphorus), P – ne postoji u prirodi u čistom obliku među jedinjenjima fosfora, od najveće je važnosti kalcijum fosfat – Ca 3 (PO 4) 2, glavna komponenta apatita i fosforita.

Fosfor je dio životinjskog tijela - kalcijum fosfat je osnova koštanog tkiva, fosfor u obliku raznih jedinjenja nalazi se u krvi i limfi. Fosfor je neophodan za život životinja i biljaka.

Bijeli i crveni fosfor su od najveće važnosti.

Bijeli fosfor- mekan, sa mirisom belog luka, nestabilan, zapaljiv, veoma otrovan

Crveni fosfor- čvrsti prah tamno grimizne boje. Netoksičan, manje hemijski aktivan, nezapaljiv.

Fizičko-hemijska svojstva jedinjenja fosfora

Neorganska jedinjenja fosfora.

Cink fosforid Zn 3 P 2 – sivkasto-crni prah, sa mirisom belog luka, nerastvorljiv u vodi, alkoholu, dobar u svim kiselinama

Sadrži 14% fosfora, 70-80% cinka. Koristi se kao zoocid

Fosfati– soli fosforne kiseline. Ono što je važno je kalcijum fosfat - visoko rastvorljiva so - đubrivo koje se koristi je superfosfat.

Organska jedinjenja fosfora

Veliki broj organofosfornih jedinjenja složenog sastava sa različitim tehničkim nazivima. One se jednostavno zovu - FOS. Široko se koriste u medicini, veterini i poljoprivredi i industriji

Hemijska struktura FOS-a je izražena sljedećom hemijskom formulom:

R1 i R2 su različiti ili identični alkili, alkoksili, alkilamini. X je ostatak neorganske ili organske kiseline. Upravo taj dio određuje fiziološku aktivnost cijelog spoja (fluor, halogeni, CN i druge grupe).

Organska jedinjenja se mogu klasifikovati prema prirodi njihovih insekticidnih svojstava. Jedan od njih ima kontaktno dejstvo (metafos, karbofos), drugi imaju sistemsko dejstvo.

Ovi spojevi se adsorbiraju biljnim sokom i ostaju aktivni protiv štetočina

Organofosforna jedinjenja(FOS) su visokomolekularni estri fosfornih kiselina (fosforne, pirofosforne, fosforne, fosfonske, fosfinske, tio- i ditiofosforne, tiofosforne) i njihovih derivata sumpora i azota.

Više od 25 FOS se koristi u biljnoj proizvodnji i stočarstvu, koji se dijele na:

1.kontaktni preparati koji izazivaju brzu smrt insekata i grinja u trenutku kontakta sa njima,

2. preparati sistemskog delovanja, apsorbuju se kroz listove i korenov sistem i dugo cirkulišu zajedno sa biljnim sokovima, koji postaju toksični za insekte koji sisaju i grizu do 2 meseca bez štetnog dejstva na same biljke.

Na lijekove kontakt djelovanja uključuju: klorofos, DDVF, metafos, difos, etafos, ciodrin, karbofos, diazinon, dursban, triklorometafos itd.

Na lijekove sistemski akcije uključuju: gardon, selekron, tokution, fozalon, butifos; drogama kontakt-sistem dejstva: antio, fosfapid, ftalofos i heterofos.

Patogeneza. Organofosforna jedinjenja su visoko lipidotropne supstance. Brzo se apsorbiraju kroz sluzokožu organa za varenje i disanje, preko kože, akumuliraju se uglavnom u jetri, mozgu, srčanim i skeletnim mišićima, bubrezima, unutrašnjem masnom tkivu, a izlučuju se mlijekom, urinom i izmetom.

Biohemijski mehanizam toksičnog dejstva FOS-a na životinjski organizam zasniva se na selektivnoj blokadi enzima nervnog tkiva - acetilholinesteraze, usled čega se medijator acetilkolin akumulira u holinergičkim sinapsama, što dovodi do depolarizacije membrane nervnih ćelija, pad potencijala mirovanja i nagli porast procesa ekscitacije centralnog nervnog sistema.

U toksikološkom smislu, organofosfatni pesticidi su nervni otrovi, čija se dejstva dijele na:

muskarinski,

nalik nikotinu

fenomeni slični kurareu.

Nalik muskarinskom pojave uključuju: miozu, bronhospazam, salivaciju, pojačano znojenje, pojačanu pokretljivost crijeva, dijareju.

Slično nikotinu- tremor skeletnih mišića, grčevi udova, povišen krvni pritisak, agitacija i paraliza centralnog nervnog sistema.

Curarepodažuriratise-slabljenje tonusa skeletnih mišića, posebno mišića vrata, slabljenje tonusa i paraliza mišića grudnog koša.

Goveda, ovce i koze su osjetljivije na toksične efekte FOS-a nego svinje, kokoši, patke i konji. Mlade životinje su osjetljivije od odraslih.

SimPonda mi. Do trovanja životinja FOS-om može doći:

munjevito,

hronično.

Sviđa mi se n ieniferous Do trovanja je došlo 15-20 minuta nakon tretmana, posebno kod životinja koje su lizale tretirane dijelove kože na sebi ili drugim životinjama. One su se u početku manifestovale kao oštra motorička uznemirenost i padanje životinja; Često se javljala karakteristična poza „molitve“, razvijala se hipersalivacija, hiperkineza i paraliza jezika, mioza i otežano disanje. Bilo je grčeva i paralize udova, čestih pražnjenja crijeva i mokrenja. Životinje uginu nakon 1-1,5 sati u komatoznom stanju sa simptomima gušenja i paralize mišića udova i grudnog koša.

O With tri Teška trovanja kod životinja karakteriziraju anksioznost, strah, pogoršanje reakcije na zvučne i svjetlosne stimulacije, koje se zamjenjuju odumiranjem vidnih i slušnih refleksa i osjetljivosti kože na bol; javlja se difuzni tremor skeletnih mišića, poremećena je koordinacija pokreta, uočava se nestabilnost, a životinje često padaju. Izražene su konvulzije udova klonične i toničke prirode.

Prosjek uočavaju se stepen ozbiljnosti kod životinja, kratkotrajna salivacija, tremor skeletnih mišića, periodični napadi konvulzija, povremeni gubitak koordinacije pokreta, smanjen tonus skeletnih mišića, pojave bronhospazma, učestale stolice i mokrenje. Nakon 1-2 dana ove pojave nestaju, a životinje se klinički oporavljaju nakon 5-6 dana.

Lako uočavaju se stepen trovanja životinja, periodično blago slinjenje, kašalj, napadi otežanog disanja, smanjen tonus skeletnih mišića i povećana crijevna pokretljivost. Ove pojave potpuno nestaju u roku od jednog dana.

Hronični intoksikacija kod životinja, aktivnost hranjenja se smanjuje, javlja se opća depresija, slaba pokretljivost, slabljenje mišićnog tonusa, smanjuje se tjelesna težina i bilježi se progresivno mršavljenje. Osim toga, životinje doživljavaju suženje zjenica, učestalo mokrenje i tečni izmet. Chere; Nakon 6-7 mjeseci kod ovaca se javlja pareza mišića udova i asimetrija tonusa vratnih mišića, što dovodi do zakrivljenosti vrata kod ovaca i pognute glave kod madeža. Često se primjećuju tremor skeletnih mišića i napadi kloničko-toničnih konvulzija. Uginuće životinja nastaje uz značajno mršavljenje i smanjenje tjelesne temperature.

PaTOlogoanatomichesTotj. promene. Kod životinja sa trovanjem FOS-om oštro su izraženi hemodinamski poremećaji vitalnih organa, kongestija, perivaskularni edem i dijapedetska krvarenja u jetri, bubrezima, plućima, srčanom mišiću, štitnoj žlijezdi i gušterači, distrofične i nekrotične promjene u ganglijskim stanicama mozga.

Dijagnostika OPC trovanje se vrši na osnovu:

a) karakterističan kompleks neuroparalitičkih kliničkih simptoma (mioza, suzenje, salivacija, fenomeni bronhospazma, gubitak koordinacije, izumiranje refleksa, tremor i grčevi skeletnih mišića, dijareja, pareza i paraliza udova, asfiksija);

b) rezultate patološke obdukcije uginulih životinja;

c) hemijsko-analitička detekcija ostataka FOS-a u sadržaju gastrointestinalnog trakta, u masnom tkivu, mozgu, jetri i bubrezima, kao i u hrani i vodi, uzimajući u obzir anamnestičke podatke o upotrebi FOS-a na farmama i uslovima bolesti životinja.

Tretmanživotinja u slučaju trovanja FOS-om zasniva se na kompleksnoj primjeni antiholinergičkih lijekova u kombinaciji s reaktivatorima holinesteraze. Antiholinergički lijekovi uključuju atropin sulfat, tropatsgna sulfat, fosfolitin (lijek sličan atropinu).

Dipiroksim (TMB-4), toksagonin i dietiksim su poznati kao reaktivatori holinesteraze. Efekat antidota atropina, tropacina i dipiroksima zasniva se na njihovom antidepolarizacionom dejstvu na različite OPC.

Najviše testiran na svim vrstama životinja tokom eksperimentalne intoksikacije različitim OP, atropin je periferni antiholinergik,

Tropacin je antiholinergik centralnog djelovanja

reaktivator holinesteraze - dipiroksim, intramuskularnom injekcijom u jednom kompleksnom vodenom rastvoru.

U praktičnim uslovima možete unapred pripremiti mešavinu antidota ovih lekova na sledeći način. Prvo pripremite 10% vodenu otopinu tropacina i 20% vodenu otopinu dipiroksima, a zatim ih pomiješajte u jednakim količinama po potrebi. Atropin sulfat se dodaje u smešu ovih rastvora da se dobije 1,5% rastvor.

Mješavina antidota ovih lijekova primjenjuje se intramuskularno, prema proračunu u tabeli 6, u sljedećim pojedinačnim dozama:

U praksi se priprema mješavina:

10% rastvor tropacina

20% rastvor dipiroksima

1,5% rastvor atropina

IM, jednom:

mlade životinje 1-2

mlade životinje 10

ovce, koze 4

mlade životinje 2

svinje 5-10

mlade životinje 3

psi 1.5

zečevi - 1,0

Prevencija trovanja životinja, FOS bi trebao uključiti sljedeće mjere:

1. striktno pridržavanje odobrenih sanitarnih pravila i sigurnosnih uputstava prilikom skladištenja, transporta i upotrebe pesticida u poljoprivredi;

2. prihranjivanje zelenom hranom i biljkama najkasnije 6 dana nakon tretmana lijekovima kontaktnog djelovanja i ne prije 45 dana nakon tretmana lijekovima sistemskog djelovanja;

3. sadržaj rezidualnih količina FOS-a u hrani za životinje (mg/kg) ne smije prelaziti: za Antio 2, Butifos 3, Dursban 0,2, Karbofos 2 za mliječna goveda i ptice nosile i 5 za tov; metafos u hrani za mliječna goveda i živinu koja nosi jaja nije dozvoljen, a za tov ne smije biti veći od 0,5; metil merkaptofos 1; metilnitrofos 1 za mliječna goveda i 2 za tov; fosfamid 2; ftalofos 1 za mliječna goveda i 2 za tov; hlorofos 1 za mliječnu goveda i 3 za tov.

5. Pranje opreme za prskanje ne smije biti dozvoljeno! rezervoari za napajanje životinja, držanje vodenih ptica i uzgoj ribe.

Veterinarski i sanitarni pregled sirovih životinjskih proizvoda.

Klanje životinja, uključujući i ptice radi mesa, može se dozvoliti najkasnije 25 dana nakon trovanja organofosfornim pesticidima.

U slučaju prisilnog klanja životinja zbog trovanja FOS-om, potrebno je provesti hemijska i analitička ispitivanja rezidualnih količina FOS-a i rukovoditi se sigurnim maksimalno dozvoljenim nivoima (MAL) sadržaja pesticida u prehrambenim proizvodima, odobrenim od strane SSSR-a. Ministarstvo zdravlja 28.07.1983.

Prema navedenoj listi MRL-a pesticida, dozvoljeni sadržaj abata (difosa) u mesu i jajima je 1 mg/kg, amidofosa (ruelena) u mesu i mesnim prerađevinama je 0,3, bajteksa 0,2, dursbana 0,1, trolena 0,3 mg/ kg; prisustvo DDVP i hlorofosa u ovim proizvodima nije dozvoljeno.

Treba naglasiti da se zaostale količine organofosfornih pesticida u mesu ne uništavaju kuhanjem 2-5,5 sati i imaju toksični učinak na laboratorijske životinje kada se višekratno hranjuju.

S tim u vezi, meso i proizvodi od mesa koji sadrže zaostale količine organofosfornih pesticida iznad dozvoljenih standarda podliježu tehničkom zbrinjavanju.

Po svojoj hemijskoj strukturi, FOS su estri petovalentnih fosfornih kiselina (fosforne, fosforne, fosfonske itd.). Njihov opći izgled dobro je ilustrovan sljedećom strukturnom formulom:

gdje je P atom fosfora, R 1 i R 2 su obično organski radikali, a X je halogen (Cl, F), ili CN grupa, ili derivat benzena (na primjer, nitrofenol).

Budući da su uglavnom slabo isparljive tečnosti, FOS su u stanju da prodru u unutrašnje okruženje tela kroz netaknutu kožu i sluzokožu zbog svoje visoke lipidotropije. Izvor trovanja može biti kontaminirana hrana i voda, kao i zrak koji sadrži pare i aerosole FOS-a. Međutim, slika trovanja malo zavisi od puteva ulaska FOS-a u organizam i uglavnom se svodi na disfunkciju centralnog nervnog sistema, kao i mišićnog, respiratornog, kardiovaskularnog sistema, gastrointestinalnog trakta i organa vida. Kod teško otrovane osobe brzo se razvija anksioznost, osjećaj straha, uznemirenost i konvulzije. Ovi se simptomi razvijaju u pozadini napada gušenja i kašlja zbog bronhospazma i obilnog lučenja sekreta bronhijalnih žlijezda. Bol se pojavljuje u predjelu srca, njegov ritam je poremećen, porast krvnog tlaka zamjenjuje se padom. Javlja se bol u trbuhu, grč crijeva i dijareja. Promjene na očima su vrlo karakteristične: zjenica se naglo sužava, pojavljuje se suzenje, poremećena je vidna funkcija, posebno akomodacija, odnosno sposobnost prilagođavanja oka na vid na blizinu ili na daljinu. Kada u organizam uđu smrtonosne doze FOS-a i neblagovremenim ili neracionalnim liječenjem, brzo nastaje nesvjestica, dolazi do paralize respiratornog centra, što je najčešće direktan uzrok smrti otrovanog.

Prema postojećim idejama, mehanizam djelovanja FOS-a temelji se na njihovoj selektivnoj inhibiciji enzima acetilholinesteraze, ili jednostavno holinesteraze, koji katalizira hidrolizu acetilholina, hemijskog prenosioca (medijatora) nervnog pobuđenja. Postoje 2 vrste holinesteraze: prava, nalazi se uglavnom u tkivima nervnog sistema, u skeletnim mišićima, kao iu crvenim krvnim zrncima, i lažna, koja se nalazi uglavnom u krvnoj plazmi, jetri i nekim drugim organima. Sama acetilholinesteraza je prava, ili specifična, holinesteraza, jer samo ona hidrolizira imenovani medijator. I to je ono što ćemo dalje nazivati ​​"kolinesterazom". Budući da su enzim i medijator neophodne hemijske komponente prenosa nervnih impulsa na sinapsama - kontaktima između dva neurona ili krajeva neurona i receptorske ćelije, o njihovoj biohemijskoj ulozi treba detaljnije govoriti.

Acetilholin se sintetiše iz holin alkohola i acetil koenzima A pod uticajem enzima kolin acetilaze u mitohondrijima nervnih ćelija i akumulira se na krajevima njihovih procesa u obliku vezikula prečnika oko 50 nm. Pretpostavlja se da svaka takva bočica sadrži nekoliko hiljada molekula acetilholina. Istovremeno, trenutno je uobičajeno razlikovati acetilkolin, spreman za lučenje i koji se nalazi u neposrednoj blizini aktivne zone, i acetilkolin izvan aktivne zone, koji je u stanju ravnoteže s prethodnim i nije spreman za oslobađanje. u siaptički rascjep. Osim toga, postoji i takozvani stabilni fond acetilholina (do 15%), koji se ne oslobađa čak ni u uvjetima blokade njegove sinteze. Pod uticajem nervnog pobuđenja i jona Ca 2+, molekuli acetilkolina se kreću u sinaptički pukotinu – prostor širine 20–50 nm koji odvaja kraj nervnog vlakna (presinaptičku membranu) od inervirane ćelije. Na površini potonjeg nalazi se postsinaptička membrana s kolinergičkim receptorima - specifičnim proteinskim strukturama koje mogu komunicirati s acetilkolinom. Učinak medijatora na holinergički receptor dovodi do depolarizacije (smanjenje naboja), privremene promjene permeabilnosti postsinaptičke membrane za pozitivno nabijene ione Na+ i njihovog prodiranja u ćeliju, što zauzvrat izjednačava naponski potencijal na njenoj površina (ljuska). To dovodi do novog impulsa u neuronu sljedeće faze ili uzrokuje aktivnost stanica određenog organa: mišića, žlijezda itd. (Sl. 5). Farmakološke studije su otkrile značajne razlike u svojstvima holinergičkih receptora na različitim sinapsama. Receptori jedne grupe koji pokazuju selektivnu osjetljivost na muskarin (otrov gljive muharice) nazivaju se muskarin-osjetljivi, ili M-holinergički receptori; Prisutni su uglavnom u glatkim mišićima očiju, bronha, gastrointestinalnog trakta, u ćelijama znojnih i probavnih žlijezda, te u srčanom mišiću. Holinergički receptori druge grupe pobuđuju se malim dozama nikotina i stoga se nazivaju nikotin-senzitivnim, ili N-holinergičkim receptorima. To uključuje receptore autonomnih ganglija, skeletnih mišića, medule nadbubrežnih žlijezda i centralnog nervnog sistema.

Molekuli acetilholina koji su ispunili svoju posredničku funkciju moraju se odmah deaktivirati, inače će se poremetiti diskretnost u provođenju nervnog impulsa i javiti prekomjerna funkcija holinergičkog receptora. Upravo to radi holinesteraza, trenutno hidrolizujući acetilholin. Katalitička aktivnost kolinesteraze premašuje gotovo sve poznate enzime: prema različitim izvorima, vrijeme cijepanja jedne molekule acetilholina je oko jedne milisekunde, što je uporedivo sa brzinom prijenosa nervnog impulsa. Sprovođenje ovako snažnog katalitičkog efekta osigurano je prisustvom u molekulu holinesteraze određenih mjesta (aktivnih centara) koja imaju izrazito izraženu reaktivnost prema acetilkolinu. Budući da je jednostavan protein (protein) koji se sastoji samo od aminokiselina, sada je utvrđeno da molekul holinesteraze, na osnovu svoje molekularne težine, sadrži od 30 do 50 takvih aktivnih centara.

Kao što se može videti sa sl. 6, površina površine kolinesteraze koja je u direktnom kontaktu sa svakom molekulom medijatora uključuje 2 centra smještena na udaljenosti od 0,4-0,5 mm: anionski centar, koji nosi negativan naboj, i centar esteraze. Svaki od ovih centara formiraju određene grupe atoma aminokiselina koje čine strukturu enzima (hidroksil, karboksil itd.). Acetilholin je zahvaljujući svom pozitivno nabijenom atomu dušika (tzv. kationska glava) orijentiran zbog elektrostatičkih sila na površini holinesteraze. U ovom slučaju, udaljenost između atoma dušika i kisele grupe medijatora odgovara udaljenosti između aktivnih centara enzima. Anionski centar privlači kationsku glavu acetilholina i na taj način pomaže da se njegova esterska grupa približi esteraznom centru enzima. Tada se esterska veza raskida, acetilholin se dijeli na 2 dijela: holin i octenu kiselinu, ostatak octene kiseline se dodaje u centar esteraze enzima i formira se tzv. acetil holinesteraza. Ovaj izuzetno krhki kompleks trenutno prolazi kroz spontanu hidrolizu, koja oslobađa enzim od ostatka medijatora i dovodi do stvaranja octene kiseline. Od ove točke nadalje, koliesteraza ponovo može obavljati katalitičku funkciju, a kolin i octena kiselina postaju početni proizvodi sinteze novih molekula acetilholina.

Mnogi FOS, zbog svog posebnog hemijskog afiniteta za holinesterazu, inhibiraju, odnosno blokiraju, njene molekule kroz interakciju sa centrom esteraze. Kao što se može vidjeti iz dijagrama ispod, molekul organofosfornog otrova reagira s hidroksilnom grupom enzima, a njegov anionski centar ne sudjeluje u reakciji:

Međutim, početkom 50-ih godina u Švedskoj, u Tammelinovoj laboratoriji, sintetizirani su FOS koji također reagiraju sa anjonskim centrom enzima. Istovremeno, kemičari su polazili od pretpostavke da ako je otrov po strukturi sličan prirodnom supstratu holinesteraze (acetilholin), tada bi imao jači inhibitorni učinak na ovaj enzim. Ispostavilo se da su tako moćne antiholinesterazne supstance spojevi koji sadrže kolinski ostatak, kao što je metilfluorfosforilkolin. Sasvim je prirodno da, kada stupi u interakciju s kolinesterazom, pozitivno nabijeni atom dušika reagira s anionskim centrom enzima. To osigurava dodatni kontakt otrova s ​​aktivnom površinom holinesteraze i čini vezu između njih jačom:

Može se zamisliti i istovremena inhibicija od strane jednog molekula metilfluorfosforilholina dvaju molekula enzima: jednog u anjonskom centru, drugog u centru esteraze. Bilo kako bilo, pokazalo se da su Tammelinovi otrovi desetine puta otrovniji čak i od tako snažnog OPC-a kao što je sarin. Rezultirajuća fosforilirana holinesteraza, za razliku od acetilirane, prilično je stabilno jedinjenje i ne podliježe spontanoj hidrolizi. Pokazalo se da je proces inhibicije holinesteraze proces u dva koraka. U početku, u prvoj fazi, dolazi do reverzibilnog, odnosno krhkog, blokiranja, a tek u drugoj fazi dolazi do ireverzibilnog blokiranja enzima. Obje ove faze su rezultat složenog, još uvijek neshvaćenog molekularnog preuređivanja u kompleksu FOS-holinesteraze. Gledajući malo unaprijed, primjećujemo značaj ovog fenomena za praksu korištenja nekih antidota, čiji je učinak razbijanje kemijske veze između otrova i enzima. Dakle, pod uticajem antiholineste - raznih supstanci, uništavanje molekula acetilholina se inhibira i nastavlja da ima kontinuirano dejstvo na holinergičke receptore. Iz toga slijedi da trovanje FOS-om nije ništa drugo do generalizirana pretjerana ekscitacija holinergičkih receptora uzrokovana intoksikacijom endogenim, tj. unutrašnjeg porijekla, acetilkolinom. Zato se glavni simptomi trovanja FOS-om mogu tumačiti kao manifestacija prekomjerne, organizmu neprikladne aktivnosti niza struktura i organa, koju osigurava posredovanje acetilkolina (prvenstveno je to funkcija nervnih ćelija, prugastih i glatke mišiće i razne žlijezde).

Trenutno postoje dokazi o direktnom stimulativnom učinku nekih OP-a na holinergičke receptore. Stoga je moguće da FOS ima toksični učinak zaobilazeći mehanizam kolinesteraze:

U posljednjih 10-15 godina toksikolozi sve više obraćaju pažnju na ovu osobinu mehanizma utjecaja OPC na biostrukture. Konkretno, njihov ne-antiholinesterazni efekat se manifestuje u direktnoj stimulaciji H-holinergičkih receptora, što, kako pokazuju eksperimentalni podaci, određuje efekte FOS slične nikotinu. U isto vrijeme, njihovo djelovanje slično muskarinu sada se s dobrim razlogom smatra rezultatom inhibicije kolinesteraze.

Što se tiče komparativne težine muskarinskih i nikotinskih efekata u različitim antiholinesteraznim supstancama, onda se, prema studiji V. B. Prozorovskog, mogu smatrati 3 grupe njih:

1) izazivanje preferencijalne stimulacije M-holinergičkih receptora (eserin, nibufin, hlorofos);

2) izazivanje stimulacije i M- i N-holinergičkih receptora (fosfakol, armin, diizopropil fluorofosfat);

3) izazivajući dominantno dejstvo na H-holinergičke receptore (prozerin, tiofos, merkaptofos).

Iz navedenog proizilazi, barem teoretski, da u slučaju trovanja antiholinesteraznim otrovima, uključujući FOS, protuotrovi mogu biti:

1) supstance koje stupaju u direktnu hemijsku interakciju sa otrovima;

2) supstance koje inhibiraju sintezu i oslobađanje acetilholina u sinaptičku pukotinu;

3) supstance koje zamenjuju enzim oštećen otrovima (tj. preparati holinesteraze);

4) materije koje sprečavaju kontakt otrova sa enzimom i na taj način ga štite od toksičnog dejstva;

5) supstance koje sprečavaju kontakt acetilholina sa holinergičkim receptorom;

6) supstance koje obnavljaju aktivnost enzima istiskivanjem otrova sa njegove površine (tj. reaktiviranjem strukture holinesteraze).

Brojni toksikološki eksperimenti su pokazali da sve ove supstance imaju jedan ili drugi stepen specifičnog dejstva na toksični proces, ali poslednje 2 grupe antidota su od najvećeg praktičnog značaja. Razmotrimo detaljnije mehanizme njihovog djelovanja.

Mehanizam protuotrova o kojem će biti riječi je blokiranje holinergičkih receptora molekulima antidota i, kao rezultat, prekidanje ili inhibicija medijatorske funkcije acetilholina. Supstance ovog tipa djelovanja nazivaju se u farmakologiji holipolitika. Pored već poznatog atropina, trenutno se koriste amizil, amedin, benzacin, aprofen, pentafen, tropacin, antispazmodik, mepanit i drugi lijekovi, od kojih su neki po potenciji znatno bolji od atropina. Osim toga, atropin pretežno blokira M-holinergičke receptore i ima mali učinak na nikotinsko-slično djelovanje FOS-a (tj. slabo eliminira smetnje u prijenosu impulsa od živaca do mišića, aktivnosti srca, nadbubrežnih žlijezda i nekih drugi simptomi). Istovremeno, antiholinergici kao što su pentafen, ciklodol, dinezin, kao i blokatori ganglija- heksonijum, pentamin, itd., koji ispoljavaju antimuskarinsko dejstvo, istovremeno slabe efekte FOS-a slične nikotinu. Stoga se u slučaju trovanja antiholinesteraznim supstancama kombinirana primjena različitih antiholinergičkih lijekova smatra najracionalnijim. Tako je u jednom od radova profesora Yu S. Kagana prikazana visoka efikasnost kombinacije pentafena i mepanita kod trovanja životinja merkaptofosom, visokotoksičnim inhibitorom holinesteraze. Autor je uzeo u obzir podatke dobijene u laboratoriji profesora M. Ya Mikhelsona o nejednakom dejstvu na pojedine delove nervnog sistema različitih antiholinergika, a to su tercijarni amini (pentafen) ili koji sadrže kvarterni azot (mepanit). S tim u vezi, treba imati na umu i eksperimentalne rezultate predstavljene u već spomenutom radu V. B. Prozorovskog, koji je pokazao da se trovanje antiholinesteraznim supstancama, koje pretežno stimuliraju M-holinergičke receptore, lako sprječava i liječi uz pomoć M-holinergika. samo lijekovi (na primjer, atropin). Ako se potonji koriste u slučaju trovanja otrovima koji djeluju uglavnom na H-holinergičke receptore, onda se ispostavljaju da su praktički nedjelotvorni, već protuotrov. Ovaj efekat se postiže samo upotrebom H-antikolinergika (na primjer, pentafena). Ovi zanimljivi podaci, koji potvrđuju visoku specifičnost antiholinergičkih antidota, dopunjeni su utvrđenom potrebom za obaveznom kombinacijom M-antiholinergika sa N-antiholinergicima za uspješno liječenje trovanja supstancama koje pobuđuju i M- i N-holinergičke receptore.

Koji je molekularni mehanizam djelovanja antiholinergičkih antidota?

Prije svega, potrebno je napomenuti strukturnu sličnost antiholinergičkih lijekova, uključujući atropin, sa acetilkolinom i nekim FOS (slika 7). Ova okolnost, očigledno, u velikoj meri određuje hemijski afinitet ovih antidota i određenog broja FOS prema holinergičkom receptoru, kao i postojanje kompetitivnog antagonizma između njih i posrednika za vezu sa receptorom. Štaviše, u određenim dozama, antiholinergički agens pokazuje veću sposobnost interakcije sa holinergičkim receptorom od medijatora, pa čak može istisnuti potonji sa holinergičkog receptora. Naravno, takav antidot će blokirati i normalno funkcionalne holinergičke receptore, bez viška acetilholina. Zbog toga se antidoti poput atropina mogu koristiti ne samo u terapeutske, već iu profilaktičke svrhe: preliminarno davanje životinjama 1 ml 0,1% vodene otopine atropin sulfata (1 mg) intramuskularno ili potkožno sprječava ili naglo smanjuje trovanje antiholinesteraznim supstancama.

Molekularna suština antiholinergičkog antidotnog efekta ilustrovana je na Sl. 8, gdje je jedan od sintetičkih lijekova sličnih atropinu uzet kao antiholinergik i data je vjerovatna shema njegove interakcije sa holinergičkim receptorom. Kao rezultat ove interakcije, oba proteinska lanca holinergičkog receptora se spajaju i provođenje nervnog impulsa postaje nemoguće. Dakle, antiholinergički antidoti, formirajući kompleks sa holinergičkim receptorom koji je nedostupan acetilkolinu, isključuju receptor iz nervnog transmisionog mehanizma na duže ili manje dugo vreme, što u konačnici određuje njihovu efikasnost u slučaju trovanja antiholinesteraznim otrovima.

Važno je imati na umu da se uspješno liječenje razvijene intoksikacije FOS postiže samo visokim dozama atropina i drugih antiholinergika, a u težim slučajevima njihova efektivna pojedinačna doza može nekoliko puta premašiti utvrđenu dnevnu terapijsku dozu. To je zbog činjenice da na pozadini prekomjerne funkcije kolinergičkih receptora, njihova osjetljivost na antiholinergike naglo opada. Poznati su slučajevi teškog trovanja FOS-om, za čije je liječenje korišteno nekoliko stotina miligrama tvari sličnih atropinu. Osim toga, ograničeno trajanje djelovanja ovih lijekova diktira potrebu za ponovnim davanjem u tijelo u slučaju akutnog trovanja. Ali ovdje se ozbiljno otrovana osoba suočava s opasnošću od transatropinizacije, čiji znakovi (suvoća i crvenilo kože i sluznica, lupanje srca, tinitus, halucinacije, proširene zjenice) ukazuju na potrebu hitnog prekida terapije antidotom. Američki centar za liječenje otrova preporučuje prekid primjene antiholinergičkih lijekova čim se suženje zjenice zamijeni njegovim proširenjem kod otrovane osobe. Jasno je da će lijekovi koji smanjuju snagu i trajanje djelovanja antiholinergika kada se koriste dugo vremena u velikim dozama spriječiti pretjeranu inhibiciju holinergičkih receptora. Ispostavilo se da je jedan od njih polivinol, sintetička koloidna zamjena za plazmu koja se može zgodno kombinirati sa supstancama sličnim atropinu.

U vezi sa fenomenom transatropinizacije, napravićemo malu digresiju. Prije svega, treba napomenuti da upotreba velikih doza (količina) infuzija iz biljaka porodice velebilja ili slučajno unošenje supstanci sličnih atropinu u hranu može dovesti do trovanja, što se javlja uz karakteristične poremećaje više živčane aktivnosti. Za takve otrovane ljudi kažu: "Previše je pojeo kokošinju." Poremećena im je orijentacija u vremenu i prostoru, govor postaje nejasan, javljaju se živopisne vizuelne halucinacije i deluzije, poremećena je koordinacija pokreta, javlja se motorna agitacija. Evo kako se simptomi trovanja razvijaju kod ljudi ovisno o dozi atropina (mg):

Suva koža, spor puls - 0,5

Suva usta, žeđ - 0,5–1

Proširene zjenice, povećan broj otkucaja srca - 1–2

Anksioznost, slabost mišića, otežano gutanje, glavobolja - 3–5

Maksimalno proširenje zjenica, poremećena mišićna koordinacija - 7

Apatija, halucinacije, delirijum, gubitak svesti - 10

Nešto slično se opaža kada sintetički psihotomimetici - derivati ​​glikolne kiseline, poput ditrana i benactizina - uđu u tijelo. Pokazalo se da su ovi otrovi tvari koje prvenstveno blokiraju M-holinergičke receptore u mozgu i time ometaju ili iskrivljuju prijenos nervnih impulsa u centralnim holinergičkim strukturama. Sasvim je očito da bi njihovi funkcionalni antagonisti mogli biti tvari koje pomažu stabilizirati acetilkolin u sinapsama. Doista, izražen antidotni učinak u slučaju trovanja antiholinergičkim spojevima može se primijetiti, na primjer, uz primjenu određenih reverzibilnih inhibitora holinesteraze, odnosno tvari koje privremeno, nestabilno inhibiraju enzim. Među njima je i proserin, koji stupa u interakciju s kolinesterazom prema sljedećoj shemi:

U ovom slučaju, molekula proserina, zahvaljujući pozitivno nabijenom atomu dušika, orijentirana je zbog elektrostatičkih sila na površini holinesteraze. Za razliku od kompleksa "otrov-enzim", veza proserina sa holinesterazom je relativno krhka i prolazi kroz spontanu hidrolizu u roku od 2-4 sata, što dovodi do obnavljanja aktivnosti enzima. Međutim, vjerovatno zbog prisustva pozitivno nabijenog kvaternarnog atoma dušika u molekuli proserina, on slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru i stoga ne stupa u dovoljnu interakciju s moždanom holinesterazom. Drugi antiholinesterazni lijek, fizostigmin (eserin), biljni analog proserina, nema ovaj nedostatak. Ovaj alkaloid je aktivni princip otrovnog kalabarskog graha - afričke tropske biljke Physostigma venenosum Balf., koju su stanovnici zapadne Afrike koristili za izvršenje “Božjeg suda” nad krivcima. U praksi se koristi fizostigmin salicilat, koji kada se uzima oralno u dozi od oko 3-4 mg ima antidotno dejstvo. Logično je pretpostaviti da će FOS, kao antiholinesterazne supstance, imati sličan efekat. Stoga ne čudi da lijekovi iz grupe FOS, kao što su fosfakol i armin, već u malim dozama ublažavaju simptome intoksikacije holpnolitičkim otrovima.

I ovdje treba spomenuti još jednu grupu antiholinergičkih antagonista. To su tvari koje pobuđuju holinergičke receptore, odnosno djeluju poput acetilkolina. To uključuje sintetičke lijekove kao što su acetilkolin hlorid, karbaholin i biljni alkaloid pilokarpin. Štaviše, za razliku od acetilholina, antidotni efekti karbaholina i pilokarpina se javljaju u dužem vremenskom periodu, jer se ovi lijekovi ne hidroliziraju pod utjecajem holinesteraze. Mora se imati na umu da se zaštitni efekat supstanci kao što je acetilkolin zasniva na njihovom kompetitivnom antagonizmu sa spojevima sličnim atropinu zbog njihove povezanosti sa istom biohemijskom strukturom - holinergičkim receptorom. Time se ostvaruje višesmjerno djelovanje dvije grupe tvari na iste fiziološke funkcije.

Koliko god paradoksalno izgledalo na prvi pogled, reverzibilni inhibitori holinesteraze mogu djelovati i kao antidoti za FOS. Ova akcija se zasniva na zaštiti holinesteraze od uporne inhibicije otrova. Na primjer, prethodna primjena prozerina životinjama smanjuje postotak njihove smrti uslijed trovanja smrtonosnim dozama FOS-a. Ali uvođenje prozerina na pozadini izraženog učinka otrova, naprotiv, povećava njegovu toksičnost. Očigledno, to već utječe na potenciranje djelovanja reverzibilnih i ireverzibilnih inhibitora holinesteraze.

Drugi praktično značajan mehanizam antidota za trovanje antiholinesteraznim otrovima, kao što je već navedeno, je obnavljanje (reaktivacija) katalitičke funkcije acetilholinesteraze. Princip reaktivacije je da dovoljno jak reagens, kao što je antidot, uništava hemijsku vezu između otrova i enzima. Posljedično, učinak antidota se javlja nakon što toksična supstanca inaktivira biohemijsku receptivnu strukturu. Najvredniji antidoti ove vrste su hemijske supstance koje su ujedinjene prisustvom oksimske (=N-OH) grupe u molekulu i koje se stoga nazivaju oksimi. Od velikog broja, prije svega treba spomenuti one koji nalaze praktičnu primjenu: dipiroksim (TMB-4), pralidoksim (2-PAM), izonitrozin, toksagonin. Mehanizam njihovog reaktivirajućeg djelovanja može se vidjeti na primjeru interakcije dipiroksima sa kompleksom "di-izopropil fluorofosfat-holinesteraza":

Kao što se može vidjeti iz gornjeg dijagrama, prisustvo pozitivno nabijenog dušika u molekuli dipiroksima pomaže joj da se približi inhibiranom enzimu. U tom slučaju se prekida veza između otrova i holinesteraze i obnavlja se njegova struktura i funkcija. Tada reaktivator stupa u interakciju s otrovom, formirajući netoksični kompleks "dipiroksim-FOS", koji se potom pretvara u proizvode koji su bezopasni za tijelo. Iz strukture dipiroksima proizilazi da jedan od njegovih molekula može istovremeno sudjelovati u procesu reaktivacije 2 molekula enzima. Čini se da je to osnova za visoku antidotnu aktivnost ovog lijeka. Ali reaktivatori holinesteraze su takođe veoma efikasni kada se daju profilaktički u organizam, što je povezano sa njihovom sposobnošću da reverzibilno inhibiraju holinesterazu (verovatno poput proserina) i na taj način je zaštite od naknadne inhibicije FOS.

Veoma je važno nastojati da se otrovanoj osobi da što prije reaktivator od trenutka ulaska otrova u organizam, jer je otrov od enzima praktično moguće odvojiti tek u fazi njegove reverzibilne inhibicije. Također je jasno da što je ova faza duža, to su veće šanse za uspjeh u korištenju reaktivatora. Za brojne moćne OP ovo vrijeme je otprilike 30-100 minuta.

U slučaju trovanja antiholinesteraznim otrovima, reaktivatori imaju najizraženiji antidot efekat kada se koriste u kombinaciji s antiholinergičkim lijekovima. Upravo se ova kombinacija smatra najracionalnijom, pogotovo jer reaktivatori značajno pojačavaju antidotsko djelovanje antiholinergika. To je, na primjer, pokazao u radovima stranog istraživača Kellea, a kod nas G.K. Tako je G.K. Shein otkrio da dipiroksim, zajedno sa atropinom i arpenalom, daje izražen antidotni efekat kada je izložen smrtonosnim dozama FOS-a, dok sami ovi antiholinergici u istim dozama nisu spasili životinje od smrti.

Nedavno su se pojavili eksperimentalni dokazi o sposobnosti reaktivatora holinesteraze da direktno reaguju sa OPC da formiraju netoksične komplekse ili da nepovratno transformišu svoje molekule, ili ubrzaju njihovu hidrolizu u telu. To se, na primjer, može ilustrirati reakcijom pralidoksima sa sarinom:

Ovaj učinak oksima se nemjerljivo povećava u slučaju njihove profilaktičke upotrebe, što omogućava zaštitu pokusnih životinja od smrtonosnih doza određenih OP. Može se pretpostaviti da u ovom slučaju protuotrov, takoreći, čeka otrov u tijelu.

Brojni autori priznaju da reaktivatori imaju i druga svojstva antidota. Stoga je moguće da su oksimi u stanju da stupe u interakciju sa holinergičkim receptorima, pa čak i da obavljaju funkciju holinesteraze, odnosno inaktiviraju acetilkolin. Konkretno, postoji mišljenje da je reaktivator, s jedne strane, u stanju da zaštiti holinergički receptor od efekata viška medijatora, as druge strane da stupi u interakciju sa kompleksom FOS-helinergičkog receptora, oslobađajući ga od otrov. Sve ovo daje razlog da se reaktivatori holinesteraze smatraju protuotrovima s multilateralnim djelovanjem.

U vezi s navedenim, nije bez interesa studija koja dokazuje visoku specifičnost reaktivatora holinesteraze kao antidota. Posvećena je supstanci zvanoj sevin, predstavniku nove grupe antiholinesteraznih pesticida, derivata karbaminske kiseline (karbamati). Pokazalo se da reaktivatori iz klase oksima nemaju gotovo nikakav utjecaj na tijek intoksikacije sevinom, a to je zbog činjenice da ovaj otrov blokira holinesterazu ne fosforilacijom, već zbog interakcije s esteraznom točkom enzima njegovog karbamina. grupa (tzv. karbaminacija). Istovremeno, antiholinergički lijekovi (atropin, tropacin i dr.) pokazuju izraženo antidotno djelovanje u slučaju trovanja karbamatom, što naglašava vodeći značaj prekomjerne funkcije holinergičkih receptora prilikom intoksikacije antiholinesteraznim supstancama različite hemijske strukture.

Završavajući opis glavnih antidotnih mehanizama za trovanje antiholinesteraznim supstancama, obratimo pažnju na zanimljive rezultate jednog naučnog rada. Sasvim neočekivano, zaštitni efekat u odnosu na FOS otkriven je u samim FOS. Prije nekog vremena, akademik B. A. Arbuzov i njegove kolege prijavili su nova svojstva brojnih OPC sa niskom toksičnošću. Pokazalo se da su FOS derivati ​​ketoalkilfosfinskih kiselina ovog tipa

nije imao antiholinesterazni efekat. Istovremeno, pokazali su izražena svojstva antidota protiv toksičnih OP koji inhibiraju holinesterazu. Naučnici su posebno otkrili da je uz pomoć lijekova u kojima je R = OCH 3 i R" = CH 3 moguće spasiti od smrti 80-100% eksperimentalnih životinja otrovanih apsolutno smrtonosnim dozama tako moćnih OPC kao što su oktametil i fosfakol Što se tiče molekularnog mehanizma opisanog efekta „FOS naspram FOS“, o tome još nema uvjerljivih podataka. Poznato je samo da ketoalkilfosfonati ne pokazuju primjetan reaktivirajući i zaštitni efekat protiv holinesteraze. njegove aktivnosti u organizmu.

Ideje o odnosu nervnog impulsa, toksičnih supstanci i antidota bile bi nepotpune da se ne uzme u obzir struktura i funkcija adrenoreaktivnih sistema i toksikološke karakteristike odgovarajućih otrova i antidota.

Do sada smo govorili o supstancama koje su direktno ili indirektno povezane sa funkcijom jednog od hemijskih transmitera nervnog pobuđenja – acetilkolina. U osnovi djelovanja otrova i antidota koji ometaju razmjenu adrenalina i norepinefrina - medijatora drugog tipa, zajednički nazivaju kateholamini, leži drugačiji molekularni mehanizam. Biohemijski prekursor ovih supstanci je vitalna aminokiselina tirozin:

Trenutno se dopamin također smatra posrednikom, koji je, kao što se može vidjeti iz gornjeg dijagrama, međuproizvod biosinteze norepinefrina i adrenalina. Fiziološka uloga ovih odašiljača nervnih impulsa očituje se u centralnim i perifernim strukturama, koje se obično nazivaju adrenergičkim za razliku od prethodno opisanih holinergičkih struktura povezanih s acetilkolinom. Utvrđeno je da kateholamini imaju izražena svojstva kao regulatori brojnih vitalnih procesa. Stoga se oni, posebno adrenalin, često smatraju hormonskim supstancama.

Ne dotičući se mnogih složenih i još neu potpunosti proučenih aspekata biohemijske organizacije adrenergičkih sistema, može se pretpostaviti da oslobađanje norepinefrina (tačnije, njegove mješavine s adrenalinom, zvanog simpatin) u sinaptički pukotinu i njegova naknadna interakcija s receptorom strukture (adrenergički receptori) su neophodan uslov za normalno funkcionisanje odgovarajućih delova nervnog sistema. Adrenergički receptori s kojima kateholamini stupaju u interakciju su heterogeni. To dokazuje činjenica da priroda odgovora različitih organa, čak i na isti kateholamin, može biti različita, a isti organ može različito reagirati na primjenu različitih kateholamina. U tom smislu, prema prijedlogu američkog naučnika Ahlquista (1948), uobičajeno je uzeti u obzir 2 vrste adrenergičkih receptora: α- i β-adrenergičke receptore. Ekscitacija β-adrenergičkih receptora je povezana sa sužavanjem krvnih sudova, povećanjem tonusa glatkih mišića i povećanom funkcijom najvažnijih organa i struktura, dok stimulacija β-adrenergičkih receptora, naprotiv, inhibira aktivnost ovih organa, širi krvne sudove i povećava učestalost i snagu srčanih kontrakcija.

Prema modernim pogledima, adrenergički receptori su metaloproteini koji imaju binarnu strukturu s atomom željeza ili mangana kao veznom karikom, što omogućava da se dva molekula medijatora istovremeno fiksiraju na njih. Barem se ova struktura razumno pripisuje α-adrenergičkim receptorima (slika 9).

Trenutnu inaktivaciju medijatora u adrenergičkim sinapsama vrši veliki broj enzima, od kojih su monoamin oksidaza i kateholamin orto-metiltransferaza (COMT) najvažniji (slika 10). Ovi enzimi kataliziraju oksidativnu deaminaciju kateholamina. Biokemičari su bolje proučili strukturu i funkciju monoamin oksidaze, koja je, za razliku od holinesteraze, složeni metaloprotein koji u svojoj molekuli sadrži aktivni katalitički dio posebne kemijske strukture, koja se u biohemiji naziva prostetički ili koenzim, a uključuje piridoksalnu fosfatnu grupu i atome bakra. . Zauzvrat, piridoksal fosfat se sastoji od piridoksina (vitamin B 6) i fosforne kiseline. Prema prihvaćenim podacima, upravo su piridoksin i bakar najvažnije komponente aktivnih katalitičkih centara monoamin oksidaze i niza drugih enzima, zajedničkih naziva piridoksalni enzimi.

Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija sada nam omogućavaju da sa dovoljnom sigurnošću govorimo o postojanju takvog medijatora nervnog uzbuđivanja, čija je biohemijska uloga povezana uglavnom s višom nervnom aktivnošću. Riječ je o serotoninu (5-hidroksitriptamin), koji se smatra kemijskim prijenosnikom nervnih impulsa u centralnim sinapsama, uglavnom u moždanom stablu. Izvor stvaranja serotonina u tijelu je jedna od vitalnih aminokiselina - triptofan, koji se pod djelovanjem specifičnog enzima (oksidaze) pretvara u 5-hidroksitriptofan, a ovaj se dekarboksilira (gubi CO 2) i pretvara u u serotonin:

Jasno je da se nakon obavljanja posredničke funkcije (tj. nakon utjecaja na odgovarajuće receptore), molekuli serotonina, kao i drugi medijatori, momentalno inaktiviraju. To se događa zbog deaminacije i oksidacije pod utjecajem enzima monoamin oksidaze. Posljedično, kateholamini i serotonin su povezani zajedničkim putevima biotransformacije. S tim u vezi, nije bez interesa uporediti hemijsku strukturu adrenalina i serotonina. Ako pretpostavimo da je etilamin grupa adrenalina savijena, tada je u svojoj konfiguraciji njen molekul slomljeni indol heterocikl:

Na osnovu ove tačke gledišta, može se pretpostaviti da su biološke strukture sa kojima serotonin interaguje po strukturi slične adrenergičnim receptorima. Sličnost hemijske strukture serotonina sa supstancama bliskim adrenalinu važna je za razumevanje molekularnog mehanizma delovanja nekih psihotomimetičkih otrova.

U posljednjih 25 godina, još jedan posrednik prijenosa impulsa u nervnom sistemu - gama-aminobutirna kiselina (GABA) - privukao je sve veću pažnju biohemičara, farmakologa i toksikologa. Ovaj medijator je normalan metabolički produkt kod sisara i nastaje iz glutaminske kiseline djelovanjem piridoksalnog enzima glutamat dekarboksilaze:

Danas se smatra dokazanim da GABA inhibira razvoj i provođenje impulsa u centralnom nervnom sistemu. Shodno tome, može se pretpostaviti da je GABA po svom biohemijskom delovanju antagonist onih endogenih i egzogenih supstanci koje izazivaju ili stimulišu ekscitatorni proces u nervnom sistemu. Oslobađajući se stimulacijom inhibitornih nervnih struktura (provodnih puteva, nerava, klastera ćelija), GABA prevladava sinaptički pukotinu i stupa u interakciju sa receptorima postsinaptičke membrane (GABA receptori). Prema I. A. Sytinskyju, GABA receptor je subćelijska struktura (fosfolipidno-proteinski kompleks) postsinaptičke membrane s aktivnim mjestima koja olakšavaju sorpciju medijatora na njenoj površini. Moguće je da GABA receptori, kao i adrenergički receptori, imaju dvodijelnu strukturu i stoga se mogu aktivirati pomoću 2 molekula medijatora. Lekovito dejstvo GABA na centralni nervni sistem može se objasniti i sličnošću njegove hemijske i prostorne strukture sa acetilkolinom:

Stoga se uzima u obzir mogućnost kompetitivnog antagonizma ovih medijatora u njihovom djelovanju na strukture holinergičkih receptora: interakcija sa GABA štiti holinergički receptor od stimulativnog djelovanja acetilholina.

Kao i drugi medijatori, GABA se uništava u postsinaptičkim strukturama pomoću specifičnog katalizatora. To je enzim GABA transaminaza. Važno je imati na umu da kada se GABA inaktivira, ponovo nastaje njen prethodnik, glutaminska kiselina. S druge strane, prirodno je da blokada transaminaza dovodi do viška GABA u sinapsama.

Brojni otrovi selektivno utiču na posredničku funkciju kateholamina, serotonina i GABA. Jedan od njih je ugljični disulfid (CS 2) - visoko toksičan derivat ditiokarbaminske kiseline (), koji se široko koristi u proizvodnji viskoznih vlakana, celofana, pesticida, ugljičnog tetraklorida, a također i kao otapalo.

Kada ugljični disulfid dospije u tijelo kroz respiratorni sistem, kožu, kontaminiranu hranu i vodu, javljaju se karakteristične pojave neurointoksikacije. U početku se javlja agitacija, gubitak koordinacije pokreta, povraćanje, delirijum, a zatim apatija, letargija i gubitak pamćenja. U posebno teškim slučajevima dolazi do gubitka svijesti, potiskivanja ili čak nestanka refleksa zjenica i tetiva, poremećaja disanja i rada srca.

Radovi brojnih istraživača, prvenstveno sovjetskih (Z. X. Cherny, Zh. I. Abramova, itd.), pouzdano su utvrdili da je ugljični disulfid specifični inhibitor monoamin oksidaze. To pak dovodi do poremećaja metabolizma biogenih amina, posebno oksidacije serotonina, nakupljanja istog i drugih medijatora u sinapsama i prekomjerne funkcije struktura adrenergičkih receptora. U svjetlu ovog mehanizma postaje razumljiv nedostatak u organizmu vitamina B 6 i bakra koji su spomenuti autori otkrili tokom intoksikacije ugljičnim disulfidom. Također treba imati na umu da se u tijelu CS 2 vezuje za druge biološke strukture koje sadrže slobodne sulfhidrilne i aminske grupe. Tiokarbamatnim spojevima nastalim u ovom slučaju pripisuje se sposobnost da vežu bioelemente, uključujući i bakar, i tako sekundarno poremete funkciju enzima koji sadrže metal (monoamin oksidaza itd.).

Razmotrimo dalje toksikološke karakteristike hidrazina (N 2 H 4) i njegovih spojeva koji se široko koriste u industriji (proizvodnja plastike, sintetičkih smola, gume, boja, eksploziva itd.), kao pesticida i hemijskih reagensa, kao npr. kao i u kliničkoj medicini u liječenju tuberkuloze, tumorskih bolesti i kao psihofarmakološka sredstva. Osim toga, spojevi hidrazina, kao jaki redukcioni agensi, koriste se za stabilizaciju masti, voćnih sokova i drugih proizvoda, neki od njih se koriste kao regulatori rasta biljaka. Unatoč razlikama u kemijskoj strukturi pojedinih predstavnika ove klase spojeva, ujedinjuju ih najvažniji znaci resorptivnog djelovanja, koji malo ovise o putevima ulaska tvari u tijelo. Kada je organizam izložen velikim dozama hidrazina i visokotoksičnih supstanci sintetiziranih na njegovoj osnovi, do izražaja dolaze poremećaji nervnog sistema: glavobolja, uznemirenost, konvulzije, gubitak svijesti, paraliza, kao i simptomi oštećenja jetre.

Sada nema sumnje da je glavni primarni objekt njihovog toksičnog djelovanja na molekularnom nivou već poznati enzim glutamat dekarboksilaza, a njegov koenzim, piridoksal fosfat, stupa u interakciju s otrovima. Jedan od mogućih mehanizama takve reakcije prikazan je na sljedećem dijagramu:

Dakle, hidrazin i njegovi spojevi blokiraju reakciju pretvaranja glutaminske kiseline u GABA. Postoje dokazi da određeni broj hidrazina također veže GABA transaminazu i, osim toga, inhibira sintezu piridoksal fosfata. To dodatno komplikuje lanac poremećaja u prijenosu impulsa u centralnom nervnom sistemu, uglavnom inhibicijskih impulsa. To, međutim, ne ograničava mehanizam djelovanja navedenih otrova na organizam. Smatra se dokazanim da mnogi od njih, poput ugljičnog disulfida, također inhibiraju monoamin oksidazu, te stoga inhibiraju oksidativnu deaminaciju kateholamina i serotonina i dovode do njihove akumulacije u adrenergičkim strukturama. To pak uzrokuje prekomjernu funkciju adrenergičkih receptora u centralnom nervnom sistemu i, očigledno, leži u osnovi pojave simptoma kao što su psihomotorna agitacija, euforija itd.

Dakle, gore navedeno pokazuje da mnoge toksične tvari ometaju metabolizam biogenih amina blokiranjem piridoksalnih enzima. Na osnovu navedenih molekularnih mehanizama i po analogiji sa antiholinesteraznim otrovima (vidi str. 65), možemo ocrtati nekoliko racionalnih pravaca za dejstvo antidota na tok intoksikacije ovim supstancama. Međutim, postojeće znanje o strukturi i biohemijskim svojstvima adrenoreaktivnih sistema i mehanizmima inhibicije piridoksalnih enzima omogućava nam da implementiramo (ili predvidimo implementaciju u bliskoj budućnosti) samo one od njih u kojima:

a) efekat zamene antidota i

b) uticaj na funkciju adrenoreceptivnih struktura

Vitamini B6 ili piridoksin , prema eksperimentalnim i kliničkim podacima, pokazuje izražena antidotna svojstva kod trovanja ugljičnim disulfidom, drugim ditiokarbamatima i trihloretilenom. Na primjer, tijekom intoksikacije ugljičnim disulfidom pod utjecajem piridoksina dolazi do smanjenja cirkulacije otrova u krvi i povećanja njegovog izlučivanja u urinu, što očito ukazuje na stvaranje netoksičnog kompleksa ugljičnog disulfida. sa protivotrovom. Piridoksin nije ništa manje vrijedan kao protuotrov za trovanje hidrazinom. Njegova biohemijska uloga ovdje je prirodna, uzimajući u obzir enzimski mehanizam djelovanja ovih otrova. A budući da se protuotrovni učinak piridoksina manifestira u pozadini već razvijene intoksikacije, nemoguće je isključiti sposobnost ove tvari da odvoji molekule otrova od blokiranih enzima piridoksina s njihovom naknadnom detoksikacijom, odnosno da djeluje kao reaktivatori kolinesteraze. Također treba uzeti u obzir da unošenje piridoksina u organizam kao neophodne komponente ovih enzima olakšava i ubrzava sintezu novih molekula, a to, naravno, pomaže u normalizaciji poremećenog metabolizma medijatora i inhibiranju toksičnog procesa. Pred nama je, dakle, primjer uspješne upotrebe zamjenskog protuotrova - analoga jednog od biokemijskih objekata pod utjecajem otrovne tvari. Tako se u borbi protiv trovanja koristi metoda čiji je praktični značaj predvidio profesor N.V. Lazarev pre više od 35 godina. Napisao je: „... sasvim je prirodno nadati se da ćemo u nizu slučajeva, uvođenjem izvana „sirovina“ potrebnih za sintezu enzima, čiju aktivnost inhibira otrov, biti sposoban povećati količinu ovog enzima, a time i djelomično nagraditi ćelije za gubitak molekula potonjeg kao rezultat trovanja." Valjanost ovih riječi može se vidjeti u primjerima upotrebe drugih antidota.

Vitamin B 6 (u obliku piridoksin hlorida) preporučuje se prepisivanje u velikim dozama kod akutnog trovanja. Istovremeno, kod kroničnih oblika trovanja, kao iu profilaktičke svrhe, koriste se relativno male količine. Stoga, upute koje su posebno razvili zaposlenici Lenjingradskog istraživačkog instituta za higijenu rada i profesionalne bolesti preporučuju dnevnu dozu piridoksina jednaku 50 mg (1 ml 5% otopine) za normalizaciju funkcionalnih promjena u tijelu tijekom kronične intoksikacije ugljičnim disulfidom. . U istu svrhu, upute propisuju kombiniranje piridoksina s glutaminskom kiselinom. Vjeruje se da se mehanizam njegovog djelovanja prvenstveno sastoji od hemijskog vezivanja otrova i ubrzavanja njegovog eliminacije iz organizma. S druge strane, kao antidot, glutaminsku kiselinu treba smatrati i biohemijskim prekursorom GABA. Ovo svojstvo može biti korisno za specifičan učinak na tok drugih intoksikacija kod kojih je poremećen metabolizam ovog medijatora.

U posljednje vrijeme gamalon, preparat gama-amino-maslačne kiseline, sve se više koristi za liječenje različitih disfunkcija centralnog nervnog sistema. Propisuje se oralno u tabletama od 0,25 g i za primjenu u venu u obliku 5% otopine. Može se pretpostaviti da će ovaj lijek naći praktičnu primjenu kao zamjenski protuotrov, prvenstveno kod trovanja hidrazinom.

Činjenica da otrovi inhibitori monoamin oksidaze imaju hemijski afinitet prema bakru, koji je dio ovog enzima, dugo je navela istraživače na razmišljanje o upotrebi ovog mikroelementa za odgovarajuća trovanja. Doista, pokazalo se da spojevi bakra, posebno bakar acetat, sprječavaju razvoj metaboličkih poremećaja tijekom trovanja ugljičnim disulfidom i hidrazinom, naglo smanjuju nakupljanje ovih otrova i proizvoda njihovih transformacija u tijelu, a također normaliziraju metabolizam biogeni amini. Sve ovo nesumnjivo ukazuje da preparati bakra ispoljavaju svojstva antidota. Stoga su preporuke za njihovu praktičnu primjenu u potpunosti opravdane. Tako je trenutno propisano dodatno uvođenje bakar acetata (zajedno sa piridoksinom) u terapijsku i profilaktičku prehranu osoba koje na radu dolaze u kontakt sa ugljičnim disulfidom i drugim ditiokarbamatima, te ga obavezno uključiti u kompleks antidota. za odgovarajuće intoksikacije.

Teoretski, lijekovi koji reverzibilno, ali brzo i na dovoljno dug vremenski period isključuju adrenergičke receptore iz nervnog transmisionog mehanizma trebali bi imati antidotno djelovanje u slučaju intoksikacije otrovima koji su inhibitori piridoksalnih enzima (po analogiji s antiholinergicima). Ova svojstva ima veliki broj supstanci koje su u farmakologiji poznate kao adrenergički blokatori. Ovisno o tome koji tip receptora je pretežno blokiran, dijele se na?- i?-adrenergičke blokatore. Prvi uključuju derivate ergota (ergotamin, redergam), fentolamin, dibenamin, fenitron. Među drugim su pronetalol, inderal, dikloroizoproterenol, aptin, kao i domaći analog inderala - anaprilin. Ove supstance, posebno β-blokatori, sve se više koriste u internističkoj klinici za različita patološka stanja (npr. bolesti kardiovaskularnog sistema). Možemo pouzdano predvidjeti njihovu upotrebu kao antidota za ublažavanje fenomena prekomjerne ekscitacije adrenergičkih receptora. Moguće je da će adrenergički blokatori biti korisni i za prevenciju trovanja inhibitorima monoaminooksidaze, kao i tvarima koje direktno stimuliraju funkciju adrenergičkih receptora. Strukturna komponenta se također može vidjeti u predloženom mehanizmu djelovanja antidota koji blokiraju adrenergičke. To je, na primjer, ilustrovano poređenjem strukture molekula adrenalina i β-adrenergičkog blokatora dihloroizoproterenola:

Stoga je prirodno pretpostaviti da se kompetitivni antagonizam ovih supstanci zasniva na vezivanju njihovih molekula za iste jedinice strukture adrenoreceptora.

Dakle, u budućnosti se adrenergička jedinjenja koja blokiraju mogu smatrati antidotima. Prošireni opseg njihove terapijske primjene nesumnjivo će doprinijeti uvođenju ovih supstanci u toksikološku praksu.

U vezi sa tekućim toksičnim disfunkcijama adrenergičkih sistema, neke psihotomimetičke supstance zaslužuju posebnu pažnju. Prije svega, ovo je prilično dobro poznati dietilamid lizerginske kiseline (LLA):

DLK je polusintetička supstanca dobijena od raženog ergota, koja je tokom proteklih decenija zauzela dominantnu poziciju u porodici psihootrova. Prošlo je više od 35 godina otkako je švicarski farmakolog Hoffmann postao predmet slučajnog toksičnog izlaganja DLC-u, od kojih je nekoliko miligrama prethodno uspio nabaviti u obliku kristalne supstance. Eksperimentirajući na sebi, Goffman je otkrio da u dozi od 0,25 mg DLK izaziva niz akutnih mentalnih poremećaja: narušava se percepcija okoline i nečijeg tijela, pojavljuju se razne halucinacije, emocionalna aktivnost i orijentacija u vremenu i mjestu su iskrivljeni. Kasnije je otkriveno da DLC može dovesti i do razvoja manijskog stanja, psihomotorne agitacije i delirijuma. Trenutno se vjeruje da je efikasna doza DLC-a za ljude 0,07–0,15 mg, a psihotoksični učinak uočen unutar 4–6 sati.

Ne postoji jednoznačan pogled na mehanizam djelovanja psihotomimetičkih otrova kao što je DLC na centralni nervni sistem. Vjeruje se da u minimalnim dozama ove tvari zaustavljaju djelovanje serotonina, istiskujući ga sa površine receptora i na taj način ulazeći s njim u konkurentski odnos. S druge strane, postoje dokazi da velike doze lijekova kao što je DLC, blokirajući monoamin oksidazu, sprječavaju normalnu oksidaciju serotonina i kateholamina i pospješuju njihovo nakupljanje u sinapsama. Također se sugerira da DLC povećava osjetljivost centralnih adrenergičkih receptora na djelovanje slobodnih medijatora. Stoga se pretpostavlja da, ovisno o dozi, DLC ili inhibira ili pojačava djelovanje medijatora na adrenergičke receptore. Sve to dovodi do poremećaja normalnog provođenja impulsa u adrenergičnim strukturama centralnog nervnog sistema, što se smatra biohemijskom osnovom određenih psihičkih poremećaja. Poslednjih godina sve se više ističe značaj poremećaja u normalnom procesu biotransformacije adrenalina i norepinefrina tokom intoksikacije DLK. To dovodi do njihove transformacije u adrenohrom i adrenolutin - supstance koje su po strukturi istovremeno slične serotoninu i nekim psihotomimetičkim agensima (psilocin, bufotenin i drugi derivati ​​aminokiseline triptamin):

U eksperimentu na ljudima dokazano je da adrenohrom i adrenolutin uzrokuju mentalne poremećaje. S tim u vezi, zanimljivo je spekulirati o mehanizmu djelovanja drugog psihotomimetika, meskalina, alkaloida iz meksičkog kaktusa lofofora. Pokazalo se da se tokom procesa transformacije norepinefrina u tijelu, posebno tokom njegove metilacije, mogu formirati tvari koje su po strukturi vrlo slične meskalinu. Sasvim je logično pretpostaviti da su reakcije metabolizma meskalina (isti proces metilacije) povezane sa strukturnim transformacijama ovog medijatora i treba ih smatrati dijelovima jedinstvenog biohemijskog mehanizma mentalnih poremećaja.

Veliki broj domaćih i stranih studija posvećen je potrazi za antihalucinogenim lijekovima. Stoga su ispitivanja različitih farmakoloških lijekova na pacovima kod kojih je izazvana lizergijska psihoza bila vrlo efikasna. Konkretno, utvrđeno je da preliminarna (2 sata prije trovanja DLK) primjena β- i β-adrenergičkih blokatora životinjama značajno smanjuje težinu poremećaja ponašanja i motorike, a β-adrenergički blokator fenoksibenzamin se pokazao kao najefikasniji. antagonist DLK-a. ?-adrenergički blokatori pronetalol i inderal također su normalizirali perverzno ponašanje životinja, ali za razliku od fenoksibenzamina gotovo da nisu smanjili motornu ekscitaciju. S tim u vezi, zanimljiv je rad O. N. Davydove u laboratoriji profesora A. N. Kudrina. Eksperimenti na mačkama pokazali su visoku antilizergičku aktivnost β-adrenergičkog blokatora fenitrona. Djelovanje ovog lijeka bilo je posebno izraženo kada je prethodno ili istovremeno davan životinjama sa toksičnim dozama DLK. Autor je također otkrio da je fenitron aktivni antagonist druge vrlo česte psihotoksične supstance - hašiša.

Među supstancama koje su testirane kao antagonisti DLC-a treba spomenuti β-metilparatirozin, koji se pokazao kao jak inhibitor sinteze kateholamina u mozgu. Ovaj lijek je jasno spriječio razvoj lizergične intoksikacije kada se davao životinjama nekoliko sati prije trovanja, a također je normalizirao poremećaje ponašanja kada je davan životinjama 20-30 minuta nakon DLC-a.

Još nema iskustva za procjenu praktičnog značaja predstavljenih pristupa specifičnim efektima lijekova na lizergičku intoksikaciju. Međutim, određene pozitivne promjene u ovom pravcu već se javljaju. Tako je jedan od lijekova Dixona (SAD) testiran - deseryl, koji ometa funkciju centralnih serotoninskih struktura, uspješno je korišten za normalizaciju mentalne aktivnosti pacijenata. Drugi lijek sličnog tipa djelovanja je meksamin (5-metoksitriptamin):

Budući da je strukturni analog serotonina, meksamin, nasuprot tome, prevladava krvno-moždanu barijeru i prodire u mozak. U eksperimentima na psima, profesor G.I. Milshtein je otkrio da je meksamin efikasan antagonist DLC-a. To, prema autoru, indirektno dokazuje da je lizergijska psihoza rezultat poremećaja u metabolizmu serotonina. U tom smislu, podaci R. B. Strelkova i V. A. Khasabove bili su od praktične vrijednosti, oni su dokazali (autori su provodili eksperimente na sebi i na dobrovoljcima) podnošljivost velikih doza meksamina (do 6,5 mg/kg kada se uzimaju oralno), koji dao osnov za dalje testiranje ovog lijeka kao mogućeg protuotrova za DLC.

Primjer s meksaminom još jednom potvrđuje znanstveni značaj poznatog stava akademika SSSR-a V.M. tijelo može reagirati samo s jednom ili drugom biohemijskom strukturom, ako je po svojoj kemijskoj strukturi ili ponašanju slično bilo kojoj tvari karakterističnoj za organizam.”

napomene:

Sanotsky I.V. Sprečavanje štetnih hemijskih efekata na ljude je složen zadatak medicine, ekologije, hemije i tehnologije. - ZhVKhO, 1974, br. 2, str. 125–142.

Ovaj problem je detaljno razmotren u monografiji progresivnog američkog publiciste S. Hersha “Chemical and Biological Weapons. Tajni arsenal Amerike" (prevod s engleskog. M.: Voenizdat, 1970). Rad na stvaranju visoko toksičnih toksičnih supstanci obrađen je i u knjizi J. Rothschilda “Oružje sutrašnjice” (prevod s engleskog. M., Voenizdat, 1966).

Od toksikona - otrov, logos - učenje (grčki). U posljednjih 20-25 godina, u cijelom svijetu, uključujući i SSSR, toksikologija je postigla značajan razvoj. Uzimajući u obzir značaj ove nauke za zaštitu javnog zdravlja i razvoj nacionalne ekonomije, 1981. godine osnovano je Svesavezno naučno društvo toksikologa (ranije su toksikolozi, farmakolozi i biohemičari bili ujedinjeni u jedno društvo).

Piruzyan L. A., Malenkov A. G., Barenboim G. M. Hemijski aspekti ljudske aktivnosti i očuvanja prirode. - Priroda, 1980, br. 3, str. jedanaest.

Rudaki A. Kasydy. - U knjizi: Iransko-tadžička poezija / Trans. sa farsi M.: Umetnik. lit., 1974, str. 23. (Ser. B-ka svijet. lit.).

(Luzhnikov E. A., Dagaee V. N., Farsov N. N. Osnove reanimacije kod akutnog trovanja. M.: Medicina, 1977.

Franke Z. Hemija otrovnih supstanci / Trans. sa asistentom uređeno od I. L. Knunyants i R. N. Sterlin. M.: Hemija, 1973, str. 248.

Acetil koenzim A je spoj octene kiseline s nukleotidom koji sadrži nekoliko aminokiselina i aktivnu SH grupu. Odvajanjem acetata, koji se koristi za izgradnju molekula akotilholina, on se pretvara u koenzim A.

Glebov R. N., Primakovsky G. N. Funkcionalna biohemija sinapsi. M.: Medicina, 1978.

Prema utvrđenom gledištu, pojava razlike potencijala između vanjske i unutrašnje strane ćelijske površine je posljedica neravnomjerne raspodjele Na+ i K+ jona na obje strane ćelijske membrane. U ovom slučaju, kompenzacijski tok K+ iona, usmjeren u suprotnom smjeru kada medijator djeluje na postsinantičku membranu, je donekle odgođen, što dovodi do kratkotrajnog iscrpljivanja vanjske površine stanice pozitivnim ionima.

Rosengart V.I. holinesteraze. Funkcionalna uloga i klinički značaj. - U knjizi: Problemi medicinske hemije. M.: Medicina, 1973, str. 66–104.

Prozorovsky V. B. Pitanja mehanizma djelovanja i starosne toksikologije antiholineteraznih lijekova. Autorski sažetak. doc. dis. L., 1969.

(Blokatori ganglija su tvari koje selektivno inhibiraju prijenos nervnih impulsa u autonomnim ganglijama zbog blokade njihovih holinergičkih receptora.

Kagan Yu S. Aktuelni problemi u toksikologiji organofosfornih insekticida. - U knjizi: Higijena, toksikologija i klinika novih insektofungicida. M.: Medgiz, 1959, str. 187–217.

Kuznjecov S. G., Golikov S. I. Sintetičke supstance slične atropinu. L.: Medgiz, 1962. Ova gledišta o interakciji antiholinergičkog lijeka sa holinergičkim receptorom su kasnije razvijena i dopunjena (Golikov S.N., Kuznetsov S.G. Moderne ideje o prirodi holinergičkog receptora. - Vestn, AMN, 1970, br. 2, str. 67–85).

Lebedeva D.P. O djelovanju holpnolitika grupe atropina u kombinaciji s polivinolom. - Pharmacol. i toksikol., 1971, br. 6, str. 657–600.

Mnogo prije izolacije atropina u čistom obliku, bili su poznati slučajevi trovanja ljudi i životinja bobicama beladone. Na primjer, da bi se spriječila intoksikacija krajem 18. stoljeća. U Austriji je objavljeno nekoliko cirkulara sa detaljnim opisom ove biljke i njenih otrovnih svojstava.

Hauschild F. Pharmakologie und Grundlagen der Toxikologie. Lajpcig, 1960.

Milshtein G.I., Spivaya L.I. Psihotomimetika. L.: Medicina, 1971.

Međutim, protuotrovni učinak oksima nije nužno povezan sa uključivanjem anionskog centra holinesteraze u proces reaktivacije, jer postoji niz supstanci iz klase oksima čije molekule ne sadrže kvaternarni dušik, ali koje ipak pokazuju izražen reaktivirajući efekat (izonitrozin, monoizonitrozoaceton, itd.).

Koelle G. V. Holinesteraze i antiholinesterazni agensi. Handbuch der exper. Pharmakologie. Berlin, 1963, Bd 15.

Shein G.K. Kombinirana upotreba izonitrozina i TMB-4 u slučaju trovanja organofosfornim jedinjenjima. - Pharmakol, i toksikol., 1967, br. 4, str. 491–493.

Golikov S. N., Zaugoljnikov S. D. Reagensi holinesteraze. L.: Medicina, 1970.

Aleksashina Z. A. Toksikologija, eksperimentalna terapija i prevencija trovanja Sevanom. Abstract, Ph.D. dis. Minsk, 1969.

Arbuzov B. A., Vizel A. O., Ivanovskaya K. M. Sinteza i novi biološki efekti OPC sa niskom toksičnošću, DAN SSSR, 1968, v. 182, str. 101–104.

Tako profesor A. M. Utevsky ukazuje na prisustvo 6 grupa enzima, od kojih je svaka odgovorna za biohemijske transformacije pojedinih komponenti molekula kateholamina (Utevsky A. M. Metabolizam kateholamina i njegov funkcionalni značaj. - U knjizi: Adrenalin i norepinefrin. M.: Nauka, 1964, str. 8–18).

Gorkin V.Z. Monoamin oksidaze (moderne ideje o prirodi i fiziološkoj ulozi). - U knjizi: Biogeni amini. Tr. 1. Moskva, dušo. Institut / Ed. V. V. Menshikova. M., 1967, t. 52, 146–161.

Salyamon L.S., Halucinogeni. - U knjizi: Vodič za farmakologiju. L.: Medgiz, 1961, tom 1, str. 439–440.

Sytinsky I. A., Gama-aminobutirna kiselina je posrednik inhibicije u nervnom sistemu, - Nature, 1973, br. 1, str. 20–29.

Postoje i mnogi derivati ​​tio- i ditiokarbaminske kiseline koji su uobičajeni u industriji (karbation, zineb, itd.), koji su, kao i ugljični disulfid, inhibitori monoamin oksidaze i uzrokuju obrazac trovanja koji je uvelike sličan njemu. Proizvod poznat u hemijskoj proizvodnji, kao što je trihloretilen, ima sličan efekat na organizam.

Cherny 3. X. Neka pitanja patogeneze intoksikacije ugljičnim disulfidom i pristupi njenoj specifičnoj terapiji. Abstract, Ph.D. dis. L., 1969.

Lazarev N.V. Osnovni principi lečenja akutnog trovanja. L., 1944, str. 108.

Na primjer, u slučaju teške intoksikacije hidrazinom, istovremeno se daje do 1,5 g ovog lijeka, a ova doza se može prepisivati ​​više puta (Back K. S., Pinkerton M. K., Thomas A. A. Therapy of acute UDMH intoksikacija. - Aerospace Med., 1963., 34, str. 1001–1004).

Upute za primjenu vitamina B6 i glutaminske kiseline u liječenju kronične intoksikacije ugljičnim sulfidom. L.: Lenjingrad. Istraživački institut za higijenu rada i prof. bolesti, 1968.

Abramova Zh. Pitanja specifične prevencije nekih profesionalnih intoksikacija. - U knjizi: Mater. naučnim sesija, posvećena 40. godišnjica Istraživačkog instituta za higijenu rada i prof. bolesti. L., 1964, str. 102–105.

Zaštitno dejstvo β-adrenergičkih blokatora često je praćeno nuspojavama, što je povezano sa ireverzibilnošću njihovog odgovora na receptore brojnih unutrašnjih organa i centralnog nervnog sistema.

Ovako visoka toksičnost DLK-a objašnjava poseban interes koji vojni krugovi zemalja NATO-a pokazuju za ovu supstancu. Tako se u američkoj vojsci derivati ​​lizerginske kiseline smatraju otrovnim supstancama koje privremeno onesposobljavaju trupe.

Milshtein G. I., Spivak L. I. Psychotomimetics. L.: Medicina, 1971.

Citat autori: Davidova O. N., Kudrin A. N. Antagonisti dietilamida lizerginske kiseline. - Pharmacol. i toksikol., 1971, br. 5, str. 629–631.

Davydova O. N. Utjecaj hašiša i DLC-a na ponašanje eksperimentalnih životinja i traženje antagonista ovih supstanci. Autorski sažetak. dr.sc. dis. M., 1968.

Kambarova D.K. Centralni biohemijski sistemi i patologija. - U knjizi: Problemi fiziologije i patologije više nervne aktivnosti. L., 1970, br. 4, str. 185.

Milshtein G.I. Utjecaj meksamina na centralne efekte dietilamida lizerginske kiseline. - Pharmacol. i toksikol., 1966, br. 6, str. 662–665.

Strelkov R.V., Khasabova V.A. O toksikologiji meksamina. - Pharmacol. i toksikol., 1968, br. 6, str. 731–733.

Karasik V. M. Alosterični efekti u farmakološkim reakcijama holinergičkih struktura. - U knjizi: X Kongres Svesaveza. fiziol. ostrva nazvana po I. P. Pavlova. Jerevan: Nauka, 1964, tom 1, str. 64.

Organofosforna jedinjenja(ili FOS) su insekticidi i fungicidi, derivati ​​petovalentnog fosfora, koji imaju slične mehanizme djelovanja na insekte.

pokazi sve

Nedostatak organofosfornih spojeva je pojava rezistentnih populacija i visoka akutna toksičnost za sisare, što zahtijeva odgovarajuće mjere opreza pri njihovoj upotrebi.

Priča

Istorija otkrića toksičnih svojstava organofosfornih jedinjenja (OPC) datira od početka dvadesetog veka.

U početku su privukli pažnju kao hemijska ratna sredstva (gas sarin sintetizovan je u Nemačkoj 1938. godine). Na kraju Drugog svjetskog rata napravljene su industrijske instalacije za sintezu prvog.

Od 1965. godine uvode se u poljoprivrednu proizvodnju kao zamjenu upornih i niskoekoloških i drugih. Pokazalo se da se FOS lako sintetizira i da je vrlo efikasan protiv insekata.

Sedamdesetih godina, polovina od 20 najzastupljenijih jedinjenja na svetu bila su organofosforna jedinjenja, a 1/5 su bili metil karbamati.

FOS do danas nisu izgubili svoje prednosti.

I

Utjecaj na štetne organizme

Organofosforna jedinjenja su nervni otrovi koji uzrokuju paralizu, uključujući smrt.

Većina organofosfata ne ionizira i pokazuje značajna lipofilna svojstva, tako da će se supstanca koja se udiše ili proguta lako apsorbirati.

Organofosforna jedinjenja, u interakciji sa esterazama, potiskuju njihovu aktivnost putem kompetitivne inhibicije. Nervna ćelija, ili neuron, glavni je strukturni element nervnog sistema životinja. Neuroni prenose informacije u obliku impulsa (nervni signali).

Neuron se sastoji od:

• dendriti (brojni procesi) povezani sa drugim nervnim ćelijama i prikupljaju informacije;
• akson - jedan dugi proces koji se završava zadebljanjem - sinoptičkim plakom i prijenosom informacija.

Membrana jednog neurona, koji je u kontaktu s drugom ćelijom (mišićnom stanicom ili neuronom), čini funkcionalni kontakt između ekscitabilnih stanica. Razlikuje presinaptički dio - kraj aksona prve stanice, sinaptički rascjep - međućelijski prostor koji odvaja membrane kontaktnih stanica i postsinaptički dio - dio druge stanice.

Kod artropoda informacije se prenose u obliku električnog signala (struje) duž ćelijske membrane. Sinaptička pukotina je ispunjena supstancom nalik gelu koja ima veliki električni kapacitet i signal ne može proći kroz nju. Prijenos električnog signala (pobuda) kroz otvor obavljaju posrednici - hemijske supstance norepinefrin i acetilkolin.

Ljudi i toplokrvne životinje imaju pet transmitera (uključujući i adrenalin), insekti oko 100. Kada su medijatori neaktivni, nalaze se u vezikulama (sinaptičkim vezikulama), izolujući ih od ćelijskog sadržaja. Kada nervni impuls stigne do presinaptičkog dijela, membrana ćelijskog terminala se depolarizira, što povećava njenu propusnost za jone kalcija. Potonji, ulazeći u presinaptički dio, uzrokuju oslobađanje transmitera - vezikula puca, a acetilkolin, koji je vrlo reaktivan, ulazi u međućelijski prostor, a zatim u postsinaptički prostor druge ćelije, izazivajući tako električni potencijal.

Uloga enzima acetilholinesteraze je da on, hidrolizom acetilholina, smanjuje ekscitaciju. Čitav proces se odvija u djelićima sekunde (milisekundi). Ako nema acetilhoinesteraze ili je blokirana, tada se slobodni acetilkolin nakuplja u sinaptičkom pukotinu, zbog čega je poremećen normalan prolaz nervnih impulsa. Javlja se tremor (konvulzivna mišićna aktivnost), koji prelazi u paralizu.

Organofosforni preparati jače deluju na postembrionalne faze razvoja insekata i grinja (odraslih), a slabije deluju na.

Sistematskom upotrebom preparata na bazi organofosfornih jedinjenja za zaštitu od krpelja i insekata, dajući više generacija po sezoni, brzo stiču grupnu otpornost. U praksi zaštite bilja potrebno je spriječiti razvoj, za šta se koriste sa raznim.

Aplikacija

U poljoprivredi

Najograničenija upotreba visoko toksičnih organofosfornih spojeva sa izraženim kumulativnim svojstvima, kao što su i. Preporučuju se prvenstveno za zaštitu žitarica, industrijskih, voćarskih i citrusnih kultura.

Među povrtarskim kulturama, njima se mogu prerađivati ​​samo one koje se uzgajaju radi sjemena.

Polja jagodičastog voća se mogu obrađivati ​​prije cvatnje ili nakon berbe.

Velika prednost organofosfornih jedinjenja je prisustvo među njima supstanci koje imaju efekat ( i ).

Ova svojstva supstanci su vrlo važna, jer u modernom asortimanu nema drugih koji imaju takav učinak.

U privatnim okućnicama

Toksičan efekat

Fosetil aluminijum

Fungicidi

Utjecaj na štetne organizme

Aplikacija

Toksičan efekat

Simptomi intoksikacije mogu se razviti odmah ili nekoliko sati nakon izlaganja. Simptomi se mogu pogoršati tokom dana ili duže i potrajati nekoliko dana.

Ako je intoksikacija blaga ili se spoj lako izlučuje iz tijela, ozbiljnost simptoma može se prilično brzo smanjiti, iako može proći nekoliko sedmica da se nivoi potisnutog ChE u krvi normalizuju. Nakon akutne intoksikacije, neki kronični efekti će vjerovatno potrajati, a slabost i umor mogu potrajati tokom vremena.

Kada je tijelo izloženo raznim organofosfornim spojevima, slika je općenito slična. Uzrokuje ga nakupljanje acetilholina (ACh) u nervnim završecima. Mnogo zavisi od puta ulaska otrova u organizam. Ako supstanca dođe u dodir s kožom, početni simptom može biti razvoj fibrilacije mišića u ovom području. Prilikom udisanja prvo dolazi do otežanog disanja i mioze, nakon čega su zahvaćeni centralni i autonomni nervni sistem. Kada se unese kroz želudac, obično se javlja povraćanje, grčevi crijeva, a kasnije i drugi simptomi resorptivnog djelovanja tvari.

Herbicidi

Među organofosfornim jedinjenjima je herbicid i arboricid širokog spektra. Ovaj spoj ima selektivno i kontinuirano djelovanje i koristi se za suzbijanje jednogodišnjih i višegodišnjih korova.

Prevencija ove sinteze dovodi do smrti biljaka. Padavine mogu isprati ostatke lijeka iz biljaka u tlo. Korijenje biljaka ne upija glifosat iz tla.

Potisnute vrste korova.

Fosfor i njegovi spojevi su esencijalne tvari u ljudskom tijelu. Jedna je od glavnih komponenti proteina, enzima u vitalnim reakcijama koje se javljaju svakodnevno. Zahvaljujući fosforu, naše kosti i zubi imaju jaku strukturu, a ljudsko tijelo može obavljati aktivne pokrete. Nervni sistem bez svojih veza neće moći produktivno raditi.

Bez sumnje, svakoj ćeliji je potreban fosfor. Ali ne samo da ima korisna svojstva, neki od njegovih spojeva, koje je čovjek umjetno stvorio, štetni su. Da li je moguć višak fosfora u organizmu, koje supstance i u kojoj količini će izazvati trovanje ovim elementom?

Jedinjenja fosfora oko nas

Govorićemo o hemikalijama koje se u industriji i svakodnevnom životu nazivaju FOS (FOV). Organofosforna jedinjenja su grupa složenih supstanci koje uključuju fosforne kiseline.

Gdje se koriste organofosforna jedinjenja?

Svako se može susresti sa jednim od derivata fosfora u svom životu, a da to ne zna. Stoga morate biti potpuno spremni ako dođe do trovanja FOS-om.

Organofosforna jedinjenja su najčešće čvrste ili tečne isparljive supstance, od kojih većina ima specifičan miris kerozina i belog luka. Dobro rastvorljiv u mastima i slabo rastvorljiv u vodi. Toksičnost vodenih rastvora na temperaturi od 35°C dnevno povećava se i do 35 puta.

Organofosforna jedinjenja su deo mnogih stvari sa kojima se ljudi svakodnevno susreću u životu. U organizam ulaze uglavnom kroz respiratorni trakt, probavni sistem ili kožu. Trovanje organofosfornim jedinjenjima nastaje pri konzumiranju kontaminirane vode, prehrambenih proizvoda tretiranih takvim supstancama ili kada FOS dođe u kontakt sa kožom tokom tretmana prostorija, odjeće i posteljine.

Simptomi trovanja organofosfatima

Kada uđu u osobu, organofosforna jedinjenja brzo se apsorbuju u usnoj šupljini, zatim u želucu i crijevima. Gotovo trenutno ulaze u krvotok. Trovanje organofosfornim tvarima opasno je zbog svojih posljedica: oko 50% organofosfata se u tijelu pretvara u otrovnije spojeve, a otrov karakterizira ciklička transformacija. To je razlog zašto 8-10% ljudi koji su iskusili trovanje OPC samo jednom dožive recidive. Međutim, nije uočen ponovni kontakt sa bilo kojim jedinjenjem fosfora. Ovo stanje se naziva kronična intoksikacija fosforom.

Organofosforna jedinjenja prvenstveno utiču na nervni sistem. Uobičajeno je razlikovati tri perioda u razvoju akutnog trovanja.

1. Akutno - prva tri dana.
2. Period komplikacija je od 4. do 14. dana.
3. Period dugoročnih posljedica koje mogu trajati i do tri godine.

Akutni period trovanja fosforom karakterizira ekscitacija tjelesnih sistema. Zahvaćen je centralni i periferni nervni sistem, što se izražava u sledećim simptomima.

U drugom periodu razvoja trovanja simptomi donekle slabe, ali im se pridružuju i drugi znakovi.

1. Nedostatak refleksa.
2. Cijanoza kože.
3. Smanjeni pritisak.
4. Oticanje mozga.

Dodatno, druga faza intoksikacije fosforom može uključivati ​​upalu pluća, toksični hepatitis i oštećenje bubrega.

Treći period su dugoročne posledice, u kojima su zahvaćeni neuromišićni sistem, bubrezi i jetra.

Dijagnoza trovanja OP-om

Dijagnoza se postavlja na osnovu simptoma oštećenja nervnog sistema:

Potrebno je pažljivo ispitati mjesto gdje je žrtva bila. Prisustvo specifičnog mirisa kerozina-češnjaka od nepoznatih supstanci može ukazivati ​​na prisustvo FOS-a u prostoriji. Nakon toga, biohemijski test krvi će pomoći u postavljanju konačne dijagnoze.

Tokom akutnog trovanja razlikuju se fulminantni i sporo tečni oblici. Kod žrtava s fulminantnim oblikom, konvulzivni sindrom se razvija unutar 30 minuta nakon kontakta sa organofosfornim jedinjenjima.

Hitna pomoć kod trovanja organofosfornim jedinjenjima

Prva pomoć kod trovanja spojevima fosfora ovisi o putu ulaska otrovne tvari u organizam.

1. Ako se FOS proguta kroz usta žrtve, želudac se odmah ispere pomoću sonde, daju se magnezijum sulfat, aktivni ugljen i vazelin.
2. U slučaju inhalacionog trovanja osobu treba odmah ukloniti iz sobe, isprati želudac i dati laksativ i antidot.
3. Zahvaćena područja kože treba oprati sapunom i vodom, 2% otopinom sode i tretirati hloraminom.

Liječenje trovanja FOS-om

Ako se sumnja na trovanje fosfornim jedinjenjima, svi ljudi podliježu hitnoj hospitalizaciji u jedinicama intenzivne nege bolnica.

Protuotrovi za trovanje organofosfornim jedinjenjima su:

• "Atropin sulfat";
• "Dipiroksim";
• "Izonitrozin."

Prevencija trovanja FOS-om

Da biste spriječili infekciju, morate se pridržavati sigurnosnih pravila.

1. Radite sa spojevima fosfora samo u zatvorenoj odjeći, tako da tvari neće dospjeti na kožu.
2. Prevencija trovanja FOS-om - ne dozvolite djeci da dođu do kontejnera u kojima se nalazi ovaj proizvod, te posudu odložite na vrijeme.
3. Ako otrov dospije na odjeću, treba je odmah ukloniti i ošišati zahvaćenu kosu i nokte.

Specifični znaci trovanja fosforom su oštećenje nervnog sistema na svim nivoima. Svaki organ može biti zahvaćen akutnim trovanjem FOS-om. Jedina ispravna odluka koju treba donijeti ako se sumnja na trovanje je pravovremena hospitalizacija u bolnici. Ovo ne samo da će spasiti život osobe, već će ga spasiti i od hroničnih teških bolesti u budućnosti.

U nastavku će biti razmotreni glavni obrasci biološkog djelovanja OPC-a, dobiveni posljednjih godina, ovisno o njihovoj strukturi.
Hemijska struktura i nomenklaturu FOS-a detaljno je obradio O'Brien, za FOP - u materijalima SZO.

Hemijska struktura većine OPC može se izraziti općom šematskom formulom: gdje su R1 i R2 iste ili različite alkil, alkoksil, alkilaminske, aril ili ariloksi grupe.

Grupe R1 i R2 mogu biti direktno vezani za fosfor (u fosfinatima) ili povezani preko kiseonika ili sumpora (u fosfatima). U fosfonatima, R1 može biti direktno vezan za fosfor, a R2 je vezan za fosfor preko kiseonika ili sumpora. U fosforoamidatima, atom ugljika R2 grupe je povezan sa fosforom preko NH grupe.

Grupa X može biti ostatak neorganske ili organske kiseline povezan direktno sa fosforom, ili različite supstituisane i razgranate alifatske, aromatične ili heterociklične grupe povezane sa fosforom, obično preko kiseonika ili sumpora. Grupa X se smatra odlazećom ili odcijepljenom grupom, jer kada stupi u interakciju s holinesterazom, ona se odcjepljuje, a ostatak se spaja s molekulom enzima, fosforilirajući ga. Atom s dvostrukom vezom može biti kisik ili sumpor, a odgovarajuća jedinjenja se nazivaju fosfati ili fosforotioati (nazivi "tiofosfati" ili "tionofosfati" danas se rjeđe koriste).

Prema hemijskoj strukturi FOP-a mogu se podijeliti u 5 grupa: derivati ​​fosforne, tiofosforne, ditiofosforne, pirofosforne i fosfonske kiseline.

U zavisnosti od razlike u fosfornoj grupi FOP Postoje 3 glavne grupe spojeva: fosfati (bez atoma sumpora), fosforotioati (sa jednim atomom sumpora) i fosforoditioati (sa dva atoma sumpora).

P=0 oblik tioatnog estera može se smatrati oksonom i često je uključen u trivijalno ime. Na primjer, paration je izlazni P=S spoj paraoksona. OPC oblici P=S imaju veću unutrašnju stabilnost od P=0, tako da se mnogi pesticidi proizvode u obliku P=S, koji se u tjelesnim tkivima pretvara u biološki aktivan okson. Mehanizam ove transformacije je razmotren u nastavku.

Trenutno je poznato na desetine hiljade pojedinačnih FOS, njihov broj se svakim danom povećava i nije moguće dati potpunu listu. Hemijska struktura, fizičko-hemijska i toksična svojstva mnogih OP-a odražavaju se u radovima. Detaljne informacije i pravni dosije za većinu OPC-a mogu se dobiti u Međunarodnom registru potencijalno toksičnih hemikalija.

Mogu biti u različitim stanjima agregacije. Većina njih je uljasta tečnost ili kristalni prah, nerastvorljiv ili slabo rastvorljiv u vodi, a veoma rastvorljiv u organskim rastvaračima. Mnogi od njih imaju neprijatan specifičan miris. Gustina FOS-a je u rasponu od 1,1-1,7.

Među organofosfornim jedinjenjima Postoje supstance sa različitim stepenom hlapljivosti. Supstance sa veoma visokom isparljivošću (koncentracija zasićenja veća od 10 mg/m3) uključuju dimefoks, DDVP, fosdrin, tion izomer metil merkaptofosa, timet, sarin, ronel, itd. Isparljivost u ovoj seriji FOS je 925; 145; 27; 23.3; 12.4; 12; 11 mg/m3 respektivno. Supstance sa relativno visokom isparljivošću (1-10 mg/m3) uključuju soman, oktametil, tabun, tiol izomer merkaptofosa, lek M-81, merkaptofos, TEPF, karbofos, diazinon, itd. Njihova isparljivost je 10; 9.5; 6; 4.5; 4; 3.67; 2.5; 2.26; 1,39 mg/m3 respektivno.

Organofosforna jedinjenja sa prosječnom hlapljivošću (0,1-1 mg/m3) su metilnitrofos, bajteks, paraokson, fosfamidon, metafos, klorofos, fosfamid itd., njihova isparljivost je 0,82; 0,46; 0,41; 0,18; 0,14; 0,11; 0,11 mg/m3 respektivno. Paration, hlorotion, dikapton, trition, guzation, fenkapton itd. imaju nizak stepen isparljivosti (manje od 0,1 mg/m3), njihova isparljivost je 0,09; 0,07; 0,05; 0,0057; 0,0042; 0,00085 mg/m3 respektivno. Treba napomenuti da sa povećanjem temperature, isparljivost FOS značajno raste.

Organofosforna jedinjenja prilično stabilan pri neutralnom pH, lako se hidrolizira u alkalnim otopinama (pH 8,0 i više), u manjoj mjeri u kiselim otopinama (pH 2,0 i ispod). Fosforamidati se hidroliziraju u reakciji kataliziranoj kiselinom čak i pri pH 4,0-5,0 i kada se kiselina formira, raspadanje se ubrzava zbog autokatalize. Na brzinu hidrolize utiču faktori kao što su priroda supstituenata u molekuli FOS, katalizatori (jedinjenja koja sadrže azot, hidroksamske kiseline, hlor, bakar, itd.), rastvarači, promene temperature i pH. Mehanizam i brzinu hidrolize FOS opisuje O'Brien.

Tokom skladištenja, zagrijavanja i destilacije neka organofosforna jedinjenja sposoban za izomerizaciju. Najčešća izomerizacija fosforotioata (tion fosfata) tipa (RO)2P(S)OX, gdje je R alkil grupa, X može imati drugačiju strukturu. Kao rezultat izomerizacije nastaju proizvodi tipa (RO)(RX)P(0)OX ili (RO)2P(0)SX, koji su toksičniji od izvorne supstance.

U laboratorijskim uslovima, proces izomerizacije se katalizira dimetilformamid. Da bi se osigurala potpuna izomerizacija, potrebno je zagrijavanje na 160 °C nekoliko sati. Kada se alkil fosforotioati čuvaju u toplim i vlažnim klimatskim uslovima, takođe se uočava izomerizacija, ali se taj proces odvija sporije. Izomerizacija FOS se ubrzava pod uticajem toplote i svetlosti, kao i pod uticajem rastvarača.

Proces, vrste izomerizacije i druge neenzimske transformacije organofosfornih jedinjenja opisali su O'Brien, W. Dauterman, Fukuto i drugi.
Jedan od prvih droge, za koji je in vitro pokazano povećanje antiholinesterazne akcije pod uticajem ultraljubičastog zračenja (UVR) i sunčeve svetlosti, bio je paration. Uz nepoznate produkte transformacije parationa, identificirani su paraokson, S-etil i S-fenil izomeri parationa.

Ispod UV-inducirana oksidacija EPN-a dovela je do stvaranja njegovog analoga kiseonika i nitrofenola, što ukazuje na kidanje p=O-aril veze. Prilikom proučavanja forata, disulfotona i tiometona pronađeni su odgovarajući sulfoksidi i sulfoni kao produkti izlaganja ultraljubičastom zračenju. Izlaganje hlorpirifosa UVR ili sunčevoj svjetlosti rezultira hidrolizom do oslobađanja 3,5,6-trikloro-2-piridinola, koji se zatim podvrgava potpunoj fotodekloraciji da bi se formirali dioli, trioli i tetraoli.